多发性骨髓瘤的症状和表现？多发性骨髓瘤能活多久

骨髓瘤(又称浆细胞瘤)是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分，以后者多见。多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiplemyeloma,简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10%，以腰椎部多见。好发年龄多在40岁以上男性与女性之比约2∶1。多发于40岁以上男性，好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。常见症状穿凿样改变颅骨破坏弥漫性骨质疏松骨痛骨质疏松尿蛋白骨质破坏骨骼肿块心脏淤积淀粉样物质地图样骨缺损。临床表现起病缓慢，部分患者可长期无症状，但血清蛋白电泳发现有单克隆经过免疫球蛋白(IG)峰，或尿中轻链阳性，称之为“骨髓瘤前期”，此期可长达3～5年.主要临床表现分为以下两类：骨髓瘤细胞对各组织浸润①对骨骼的浸润：最常侵犯的骨骼是颅骨，肋骨，胸骨，脊椎和四肢长骨的近侧端，由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏，骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨，肋骨与四肢骨，初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈持续性，局部有压痛，隆起或波动感;可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生，X射线检查可问题发现典型的多发性溶骨性病变，弥漫性骨质疏松，病理性骨折等，有助诊断。②对骨髓的浸润：瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变，增生减低，活跃或明显活跃，特点是骨髓瘤细胞占10～90%，细胞体积大小不等，直径15～30μm，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显，核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含1～2个核仁，大而明显，有时一细胞内可见2～3个细胞核.成熟红细胞常呈钱串状排列，在周围血象中，表现为进行性正常细胞，正常色素型贫血，在涂片中，红细胞呈钱串状，白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。③对其他器官的浸润：由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润，可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪，由于瘤细胞在全身的浸润，使肝，脾，淋巴结肿大，以肝大为多见，亦可侵及其他脏器，引起相应的临床小组表现，因骨破坏和骨质吸收，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合使结合钙增加，可致高钙血症和尿钙增多。与M蛋白有关的临床表现有以下各种表现：①尿蛋白，约40～70%骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯·琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链，轻链分子小，可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。②血沉增速，第小时增快至100mm以上。③出血倾向，血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓，血管壁损害，血小板与凝血因子功能的障碍，患者常有出血倾向，表治疗现为粘膜渗血，皮肤紫癜，晚期可有内脏或颅内出血，造成严重后果。④肾功能衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等原因，国内慢性肾功能不全是本病显著的特征之一成为，病程晚期，尿毒症可成为多种致死的原因。⑤易受感染，正常Ig含量的减低常导致等奖免疫功能障碍，患者常有反复感染，以肺部和尿路感染较为多见。⑥高粘滞度综合征，大量单克隆Ig提高血液粘滞度，使血流迟缓，引起微循环障碍，视网膜，脑，肾等器官尤易受到损伤，引起头晕，视力障碍，手足麻木等症状，严重影响大脑功能时可导致昏迷，本综合征多见于IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀，冰冷，麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解。⑧淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织，器官和肿瘤中，引起周围神经，肾，心，肝，脾的病变导致肝，脾肿大，关节疼痛，神经功能异常等临床表现。1.骨痛：骨痛是本病的主要症状之一，疼痛程度轻重不一，早期常是轻度的，暂时的，随着病程进展可以变为持续而严重，疼痛剧烈或突然加剧，常提示发生了病理性骨折，据北京协和医院125例MM首发症状分析，80例(64.0%)以骨痛为主诉，骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%)，其次为胸肋骨(27.0%)，四肢长骨较少(9.0%)，少数患者有肩关节或四肢关节痛，绝大多数(90%～93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状，但确有少数患者始终无骨痛。除骨痛，病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨皮质，骨膜及邻近组织，形成肿块，在多发性骨髓瘤，这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨，锁骨，头颅骨，鼻骨，下颌骨及其他部位，与孤立性浆细胞瘤不同的是，其病变不仅是多发的，而且骨髓早已受侵犯，并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。2.贫血及出血倾向：贫血是本病另一常见临床表现，据北京协和医院125例分析，绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血，其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊，贫血程度不一，一般病程早期较轻，晚期较重，血红蛋白可降到327μmol/L者在MM常见，北京协和医院MM91例中，61例(67%)有高尿酸血症，血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果，血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状，但可造成肾脏损害，应予预防和处理。8.神经系统损害：瘤细胞浸润，瘤块压迫，高钙血症，高黏滞综合征，淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫，均可成为引起神经系统病变和症状的原因，神经系统症状多种多样，既可表现为周围神经病和神经根综合征，也可表现为中枢神经系统症状，胸椎，腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫，北京协和医院125例中12例有神经系统病变，周围神经病变3例，神经根损害3例，颅内损害2例，脊髓受压而致截瘫4例。9.淀粉样变性：免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性，受累的组织器官常较广泛，舌，腮腺，皮肤，心肌，胃肠道，周围神经，肝，脾，肾，肾上腺，肺等均可被累及，可引起舌肥大，腮腺肿大，皮肤肿块或苔藓病，心肌肥厚，心脏扩大，腹泻或便秘，外周神经病，肝脾肿大，肾功能不全，等等，淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查，包括形态学，刚果红染色及免疫荧光检查，欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%～15%，而我国的发生率为1.6%～5.6%，由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpaltunnelsyndrome)在西方国家多见，而国内尚未见有报告。10.肝脾肿大及其他：瘤细胞浸润，淀粉样变性导致肝脾肿大，肝大见于半数以上患者，脾大见于约20%患者，一般为肝，脾轻度肿大，淋巴结一般不肿大，少数患者可有关节疼痛，甚至出现关节肿胀，类风湿样结节，系骨关节发生淀粉样变性的表现，皮肤损害如瘙痒，红斑，坏疽样脓皮病，多毛仅见于少数患者，个别患者有黄瘤病，据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。目前致病原因尚不明朗，相关风险因子包含酗酒、肥胖、辐射暴露、家族病史，以及某些化学物质。其机转乃肇因于浆细胞异常，导致不正常地生产抗体，进而导致肾功能衰竭以及血浆黏滞度提升。浆细胞亦能直接在骨髓和软组织中形成团块。当团块只有一颗时，称为浆细胞瘤，若多于一颗则称多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的诊断可透过血液检查及尿液检查来确认是否有不正常的抗体蛋白，或是骨髓活体切片寻找癌化的浆细胞，医学影像也可检查是否有骨病灶。其他常见特征包含高血钙。本病的发生与环境，饮食等因素有关，故预防本病发生，增强病人的体质，积极治疗慢性疾患，避免射线及化学毒物的接触，对于疾病的防治具有重要的意义。首先应避免与致癌因素接触，若有接触史或病状可疑者，应定期体检，争取早期发现及时治疗，患者宜参加适当的经常性活动，以减少脱钙，注意个人卫生，防止感染，尤其要注意口腔粘膜和皮肤的清洁，防止感冒。治疗概述就诊科室：内科血液科治疗方式：药物治疗支持性治疗放疗治疗周期：4-6个周期治愈率：40%常用药品：乌苯美司胶囊鲑降钙素注射液治疗费用：根据病情病期治疗费用不同多发性骨髓瘤西医治疗1、支持治疗：支持治疗在本病的治疗上占有重要地位，不容忽视。长期卧床患者容易发生骨骼脱钙，高钙血症，肾功不全，鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况，若骨痛限制活动时，可予止痛剂或局部放射达到止痛效果，胸肋骨或胸腰椎有病变者，应配用轻便矫正性支架加以保护，既可减轻疼痛，又可防止病理性骨折，对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者，需限制活动，胸椎，腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床，防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。贫血应得到改善或纠正，输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上，以改善患者一般情况，使之能够耐受化疗，红细胞生成素(erythropoietin，EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血，血小板减少引起出血时，可输浓缩血小板悬液，当高黏滞综合征严重时，可采用血浆交换法，迅速去除异常大量免疫球蛋白，降低血浆黏滞度，缓解症状，高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5～10U/(kg·d)，静脉滴注帕米膦酸二钠(博宁，阿可达)60～90mg/d，口服泼尼松(60mg/d)可有效降低血钙，高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300～600mg/d可有效降低血尿酸水平，脱水是由尿钙增多引起多尿，肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成，治疗上一方面给予补液，使尿量达到1500～2000ml/d，另一方面及时处理高钙血症，对肾功能不全患者，按肾功能不全治疗原则处理。①血红蛋白低于60g/L，输注红细胞;②高钙血症：等渗盐水水化，强的松：20mg，口服，3～4次/d;③高尿酸血症：别嘌呤醇：0.2mg，口服，3次/d;④高粘滞血症：血浆交换治疗;⑤肾功能衰竭：血液透析;⑥感染：联合应用抗生素治疗，对反复感染的病人用青霉素，丙种球蛋白预防性注射有效。本病患者易并发感染，应注意预防感冒，保持口腔卫生，一旦发生感染，应针对病原菌选用有效抗生素，力求早期控制感染，肌内注射人血丙种球蛋白难以达到有效预防感染作用，静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。2、化疗：化疗是本病的主要治疗手段，新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。作为单药治疗，苯丙氨酸氮芥(米尔法兰，左旋苯丙氨酸氮芥)，环磷酰胺，氮甲(甲酰溶肉瘤素，N-甲)，丙卡巴肼(甲基苄肼)，卡莫司汀(双氯乙亚硝脲，卡氮芥，BCNU)，洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲，罗氮芥，CCNU)，长春新碱，多柔比星(阿霉素)，依托泊苷(足叶乙甙，VPl6)等均有疗效。(1)方案：应用最久，疗效较好的是应用联合化疗。①MP方案：苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)8mg/m2，口服，第l～4天(或4mg/m2，口服，第1～7天);泼尼松60～80mg，口服，第1～7天，4周为1疗程，MP的有效率约为50%，中数生存期24～30个月，80%患者在5年内死亡。②M2方案：卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg，静注，第1天;环磷酰胺10mg/kg，静注，第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg，口服，第l～4天;泼尼松1mg/kg，口服，第1～7天，0.5mg/kg，口服，第8～14天;长春新碱0.03mg/kg，静注，第21天，5周为1疗程。③VBMCP方案：长春新碱1.2mg/m2，静注，第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2，静注，第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)8mg/m2，口服，第l～4天;环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天;泼尼松40mg/m2，口服，第1～7天，20mg/m2，口服，第8～14天，5周为一疗程。④VMCP/VBAP方案：长春新碱1mg/m2，静注，第1天，苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)6mg/m2，口服，第l～4天，环磷酰胺125mg/m2，口服，第l～4天，泼尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周为一疗程;长春新碱1mg/m2，静注，第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2，静注，第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2，静注，第1天;泼尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周为1疗程，两个方案交替使用。(2)目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。①VAD方案：长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天，多柔比星(阿霉素)10mg/(m2·24h)持续静脉滴入4天，地塞米松40mg，口服，第1～4天，第9～12天，第17～20天，25天为1疗程，此方案对难治性病例的有效率为45%～66%,中数生存期11～16个月，主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染，对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例，可在化疗的同时加用MDR逆转剂，即维拉帕米(异博定)40～80mg口服，3次/d，或环孢素4mg/kg，静注，2次/d，第1～3天，2.5mg/kg静注，2次/d，第4～5天，也可1∶3服，环孢素(CsA)5mg/(kg·d)。②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案：苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50～100mg/m2，静注，第1天，此方案的有效率约40%，主要副作用是骨髓抑制，需加以注意。除上述VAD，VAD加MDR逆转剂和HDM方案外，对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺，卡莫司汀(卡氮芥)，依托泊苷(足叶乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足叶乙甙)，地塞米松，多柔比星(阿霉素)，顺铂)方案，两者的有效率均约40%，有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg，2次/d对本病有效，甚至对化疗耐药的病例也可能奏效，口服沙利度胺(反应停)由200mg/d逐渐增至400～800mg/d，用药6周以上，有效率约为30%，副作用有嗜睡，便秘，乏力，周围神经病等。关于维持治疗，在20世纪70年代末期和80年代曾采用MP或联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗，但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果，这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞，故化疗难以奏效，近年来研究免疫治疗，例如将患者瘤细胞与其树突状细胞(Dendriticcell)在体外融合，制成瘤苗，接种于缓解期患者，期望激活患者免疫效应细胞，杀伤残留的MM细胞。3、干扰素及其他生物反应调节剂：干扰素是具有抗病毒，影响(抑制或刺激)细胞生长，调节免疫等多种功能的细胞因子，干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用，同时干扰素也有激活自然杀伤细胞，激活细胞毒性T细胞，刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用，因此被用于肿瘤包括本病的治疗，应用干扰素α(3～5)×106U皮下注射，1周3次，至少6周以上，单药治疗本病初治患者的有效率为10%～20%，多为部分缓解，若与化疗合并使用，是否优于单用化疗尚有争论，虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期，但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响，至于难治性病例，各家报告均认为干扰素α很难奏效，对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗，虽然部分研究报告持否定态度，但是多数研究肯定应用干扰素α[(3～5)×106U皮下注射，1周3次，长期注射]作为维持治疗，可以获得延长缓解期的效果，此一争论尚待进一步研究澄清。白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子，人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高，这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用，因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，初步报告有一定疗效，但有待进一步研究证实。骨痛是本病的主要症状之一，帕米膦酸二钠(博宁，阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变，用法为60～90mg，静脉滴注，每月1次，可重复使用，新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784，Statins)治疗溶骨性病变，已进入临床试验。有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控，抑制骨髓瘤细胞生长，而取得一定疗效，对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。4、放射治疗：放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗，同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段，此外，对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗，有效率约为50%，放射剂量一般为上半身625cGy，或下半身850cGy，近年来由于骨髓移植的进展，周身放疗多作为移植前预处理措施之一，而不再单独使用。5、手术治疗：当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时，可以进行病椎切除，人工椎体置换固定术，成功的手术将使患者避免发生截瘫，在一定程度上恢复活动能力，提高生命质量。6、造血干细胞移植：化疗虽在本病取得了显著疗效，但未能治愈本病，故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病，同基因，异基因，自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活，对于本病，多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140～200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理，也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)，依托泊苷(足叶乙甙)250mg/m2(-8天，-6天)，苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/m2(-2天)和TBI850cGy(-1天)作为预处理，近年来的总结性研究认为，单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/m2作为预处理效果相对较好，①同基因骨髓移植：美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵双生兄弟的同基因骨髓移植，其中2例已分别无病生存8年和15年以上(1994)，瑞典报告6例同基因骨髓移植，其中3例已存活6年以上，表明骨髓移植可能治愈本病，②异基因骨髓移植：欧洲骨髓移植组织报告90例，美国西雅图组报告50例，意大利报告27例，加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植，结果相近：4年生存率约30%，10年生存率约20%，但移植相关病死率高达40%～50%，对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的T淋巴细胞，产生移植物抗肿瘤效应(GVL)可能使部分患者重获缓解，目前一般认为，异基因骨髓移植对本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者，但此疗法有一定的危险性，特别是移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和骨髓移植相关病死率较高，故应注意选择合适病例进行异基因骨髓移植，多数学者主张对年龄55岁以下，有HLA相合血缘相关供髓者，预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植，而对具有上述条件但预后较好的患者，则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植，③自体骨髓移植：由于目前采用的预处理方案难于保证彻底清除患者体内瘤细胞，同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法，因而进行自体骨髓移植后的复发率较高，疗效有限，虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率，但对能否延长缓解期则无定论，自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展，④自体外周血干细胞移植：本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处，通常在化疗后骨髓造血功能恢复早期，配合应用G-CSF等细胞因子动员骨髓造血干细胞逸入外周血收集并储存外周血干细胞，待患者接受大剂量化疗和TBI后，再回输给患者，不同医疗中心报告的疗效有所不同，一般认为，无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗，但最终难免复发，对此疗法的研究，目前正在积极进行之中。7、CD20单克隆抗体治疗：多发性骨髓瘤利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2，1次/周×4周，共用4次为1个周期，间歇6个月进行第2个周期，总共6个周期，给利妥昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服，第1～4天,泼尼松100mg，口服，第1～4天,每4～6周重复1次。疗效判断标准：判断本病疗效的重要指标是：血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善，次要标准，骨髓中浆(瘤)细胞减少