染色体结构异常与男性不育

除了染色体数目异常之外，染色体结构的异常也是另一类重要的遗传疾病。染色体结构的异常包括缺失、易位和反向等。染色体结构的异常可依据其对核型的影响分为平衡和不平衡二种。所谓平衡型是指如两条染色体相互之间发生易位时，核型处于平衡状态;而不平衡型是指发生在诸如遗传物质丢失或增多时可能使这段染色体功能同时丧失，核型处于不平衡状态。无论是平衡型还是不平衡型染色体结构异常都会引起男子生殖系统的疾病。发生在Y染色体上的缺失，会选择性地影响其生育功能。

(一)性染色体结构异常

Y染色体的完整无缺是男子正常生育功能的基础。位于Y染色体短臂的SRY基因决定胚胎性腺发育成睾丸，而Y染色体的长臂的一些功能区域对生精功能尤其重要，Y染色体上的异常是由于减数分裂过程中性染色体配对和分离发生错乱而致，最后成为无精子症。Y染色体的缺失必须要区分缺失发生在长臂还是在短臂，对疾病的诊断及临床有指导意义。

1、染色体整个短臂或短臂的末端缺失，会导致SRY基因的丢失，从而使胚胎的性腺分化异常，临床上会出现类Turner综合征的表现。

无睾症(Anorchia)本症细胞核型为正常男性型，46，XY，内外生殖器官皆为男性，但先天性无睾丸，致使到青春期还不能呈现性成熟的种种表现。先天性双侧无睾症发病率为1：2万，而单侧的发病率是它的4倍。遗传病、宫内感染、创伤、致畸因子均可导致单侧或双侧的睾丸确如。Lobacarro等认为Y染色体性别决定区上SRY基因异常可能无睾症。目前认为宫内睾丸扭转可能是最常见的原因。第二性征为幼稚型，阴茎短小，呈现阴茎勃起功能障碍和不育等。血清睾酮低、促性腺激素含量高，为典型的原发性睾丸功能障碍。先天性双侧无睾症患者不但从组织学上不能发现睾丸组织，而且从生殖内分泌功能上也不能发现睾丸功能。与隐睾症的鉴别可用HCG试验来区分。超声、CT/MRI可以协助诊断，必要时可进行手术探查，因为未下降睾丸组织或发育不全的睾丸组织恶变的几率很高。单侧无睾症无需治疗，双侧无睾症应给予睾酮替代和供精人工授精(婚后)。

2、Y染色体的长臂缺失患者的表型是男子，而睾丸生精功能会随缺失的长度而受到不同程度的影响。如果缺失扩展到携带功能基因的长臂的常染色体区(Yq11)，就会造成严重的生精功能障碍，引起无精子症或严重的少精子症，一些患者会表现为身材矮小和男性性征不足。

3、Y染色体长臂上的微缺失1976年Tiepolo等发现6名具有正常男性体型的无精子症患者存在Yq11.22-11.23区域的缺失，由于该区缺失多表现为无精子症，故将该区域命名为无精子症因子(azoospermia factor，AZF)基因。揭开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕。1996年Vogt等进一步将AZF划分为AZFa、AZFb、AZFc3个区域;1999年Kent-FirstM等在AZFb和AZFc之间又增加了一个AZFd区域，目前欧洲生殖学会推荐按四区划分。Y染色体缺失率在7%～18%且AZF不同区域的缺失率不尽相同，其中AZFc区缺失率最高，约占60%，AZFb的缺失率次之，约占16%，AZFa区缺失率约占5%，AZFd的缺失率最少见，约占1%～5%。Y染色体微缺失与睾丸的病理组织学表现有一定的对应关系：AZFa缺失，为青春期精子发生阻滞，表现为唯支持细胞综合征(sertolicellonlysyndrome,SCOS)和小睾丸;AZFb缺失表现为减数分裂前的生精上皮细胞正常而减数分裂后的细胞缺乏，提示在青春期减数分裂前或减数分裂中精子发生中断。AZFc缺失,睾丸组织学表现较为多样化的，从SCOS相似的表型到少精子症不同的表型，精原细胞，精子生成减少;AZFd缺失可能与轻度少精或数目正常但形态异常的精子有关。

发生Y染色体上的微缺失，患者会有严重的生精功能障碍，而睾丸的内分泌功能不受这些微缺失的影响。血清FSH水平正常或升高。检测基因缺失最常用的方法是PCR扩增技术，对于目的位点扩增结果呈阴性就可以代表这个位点的缺失，一般这些样品除了需要重复检测外，还需要用Southernblotting进行确认。现在已经有很多基于PCR技术的新方法可以更加快速、准确、高通量的检测基因缺失，比如荧光实时定量PCR技术、基因芯片技术等。检测结果对患者生精功能障碍提供了科学的解释，而且有助于对其评估。由于人类只有一条Y染色体，所以Y染色体AZF基因的微缺失，可传递给男性后代，但在自然人群中，AZF基因缺失的个体不能像正常人那样生育，必须通过睾丸或附睾穿刺取精子行ICSI受孕，即患者Y染色体微缺失人为地遗传给男性后代，通过ICSI所生的男性可能会重演其父辈不育的悲剧。因此，在对生精障碍患者行ICSI前有必要常规进行STS-PCR筛选AZF基因缺失，以达到对精子质量进行筛查并判断预后的目的，避免人为地遗传给下一代男性。

4、Y染色体易位(较复杂)，多发生在含有45，X染色体的嵌合体内。男子表型的多为不育。有些X-Y染色体易位可使患者的生理和智力发育障碍。Y染色体和常染色体之间的易位较少见，生精功能多严重受损而影响生育。罗伯逊易位大多数发生在D组和G组染色体。

5、X和常染色体之间相互易位

每条常染色体都可和X易位，但是大多数为21和22。Madan复习文献107例X和常染色体平衡易位，其中18例为男性，9例成人患者中7例无精子和严重少精子。

(二)常染色体数目和结构异常

常染色体的结构异常导致的男子不育，在男子不育中占1%～2%，以平衡型核型多见，主要是通过对减数分裂的影响导致生精障碍。常染色体的易位和翻转，是家族性的染色体遗传常见病，该患者发生流产和生育严重发育异常的新生儿的几率会较高。对该患者进行辅助生育技术助孕前必须进行遗传学咨询，配偶受孕后还必须进行相应的产前诊断，确保优生。

1、常染色体数目异常

人类体细胞的染色体为46条，称为双倍体，以2n表示，而精子或卵子的23条染色体称为单倍体，以1n表示。上述两类细胞均属于整倍体，如果染色体多于或少于46条，称为非整倍体，多一条称为三体，少一条称为单体，这些都属数目异常。目前常染色体数目异常综合征可分为单体、三体、部分单体、部分三体综合征和嵌合体5类。如21-三体综合征为常染色体遗传病。发病机理可能是由于卵细胞发育过程中减数分裂发生不分离所致。家族发病率高，主要表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常。本病合并有性腺功能减退，男孩常有隐睾，生精细胞数目减少或生精阻滞。患者多于10岁以前死亡，幸存者常无青春期发育，无生育力。

2、常染色体结构异常

结构异常是很常见的异常形式，是染色体发生断裂的结果。染色体很容易发生断裂，但在修复梅的作用下仍可黏合起来，根据断裂的部位、数目，以及受累染色体的数目，可产生各式各样的畸变，常见有易位、环状染色体、倒位和缺失等。在不育和生育低下的男性染色体畸变发生率有很大的差异，可在0.3%～7.2%。研究表明：在生育能力低下的男性作核型鉴定，染色体畸变的发生率为2.2%，比正常成年男性高5倍，在少精子症的病例中畸变发生率达6%，而无精子症患者中可高达15%。配偶习惯性流产的男性染色体畸变率大约在5%左右，以易位(常染色体相互易位和罗伯逊易位)最常见。染色体臂间倒位畸变引起不育的原因是减数分裂开始时倒位的染色体和同源的正常染色体之间的配对发生困难，从而影响精子的发生。环状染色体畸变也是和正常的同源染色体配对困难，而影响精子发生。