纤维瘤与基因和遗传有重要关系

纤维瘤与基因和遗传有重要关系吗?生活中，很多疾病都是会遗传的，遗传疾病会给孩子带来一生的困扰，所以很多父母在患有疾病的时候，都非常担心孩子是否会遗传，那么今天我们来看看，纤维瘤与基因和遗传有重要关系：

纤维瘤病是一种遗传病，是第十七对染色体上的基因变异，属于显性遗传，也就是有一半机会把不正常的基因传给子女，因此家族中不一定每个人都有。部分神经纤维瘤病并无家族史，这是因为患者中只有百分之50由父母遗传得来，其他百分之50是由于自发的基因突变引起。

NFⅠ型基因和致病生物学机制

NFⅠ型基因定位在17q11.2区，由外显子和内含子各60个组成，编码神经纤维瘤素。神经纤维瘤素的主要功能区(20~27号外显子编码)与哺乳动物三磷酸鸟苷活性蛋白(GAP)催化区基因产物有明显的序列同源性,该区域称为NF1GAP相关区域(GRD)。

GRD能够激活体内的Ras2GTPase，使ras蛋白的活性三磷酸鸟苷(GTP)结合形式转变为无活性的二磷酸鸟苷(GDP)结合形式而抑制ras循环的AMP信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞生长。因此，GRD是Ras信号转导的负性调节功能，是NF1基因抑制肿瘤发生的关键。同时，Ras信号转导还可能另外通过mTOR通路(参与细胞分化和增殖，在另一种神经皮肤综合征——结节性硬化症发病机制中占据关键地位)抑制肿瘤的发生。

在GRD上游，一个富半胱氨酸/丝氨酸区域(CSRD)，可能参与正向调节细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平，以及调控cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的信号通路而参与神经元细胞的生长与分化调节，其调节和功能异常可能导致学习、记忆和智能发育障碍。

NFⅠ型基因自发突变率高，有50百分之患者为新突变,是人类基因突变率最高的基因位点之一。但研究未发现明确的突变热点，其基因型和表现型也无明显联系。突变贯穿整个NF1基因序列，突变包括染色体畸变、碱基置换、插入突变、缺失突变、重复突变、无义突变、错义突变、终止突变、3’端非翻译区突变等，突变又以外显子21～27和11～17相对集中。散发病例中，90百分之新突变发生在父系起源的染色体上，父源性细胞多发生碱基置换突变，母源性细胞多发生缺失。

NFⅡ型基因和致病生物学机制

NFⅡ基因定位于22q12.2区，共包含17个外显子,其中仅前15个外显子有致病性突变，16和17外显子为可选择的剪切外显子。基因编码产物称为merlin，由FERM区、α-螺旋区和C-末端组成，人体内merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2种亚型，但只有merlinⅠ型具备肿瘤抑制活性。merlin518位丝氨酸去磷酰化后形成闭合活性状态，其上游P21活化激酶(PAK)、cAMP依赖性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白质磷酸酶1δ，通过调控merlin的磷酸化而共同调节merlin的肿瘤抑制活性。

merlin集中位于细胞膜和细胞支架表面，可能通过间接调节细胞膜蛋白[如CD44、表皮生长因子受体(EGFR)等]、细胞黏附因子(如β连合蛋白、E钙黏蛋白等)和细胞骨架(如βⅡ膜收缩蛋白、F-肌动蛋白等)或与细胞质蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶(PIKE-L)、真核起始因子3(eiF3c)等]相互作用进而调控下游各种丝裂致癌信号通路(如PI3K、MAPK)影响细胞增殖分化。

NFⅡ型突变大致可分生殖细胞突变和体细胞突变两类，多数典型NFⅡ型患者是由生殖细胞NF2基因突变所致。突变包括小片段缺失或插入、等位基因丢失、无义突变、错义突变、移码突变、剪接突变及嵌合突变等。通常错义突变和大片段的缺失临床表现轻，而无义突变或移码突变等则临床表现较重。

目前，NF治疗仅限于肿瘤手术治疗和对症治疗，但随着分子生物学、分子遗传学等学科的发展,对NF的分子发病机制、基因研究将会不断的深入，从而为遗传咨询、产前早期诊断、甚至临床病因治疗提供更大的帮助。