克罗恩病不同时期如何用药

克罗恩病不同时期该如何用药?随着对克罗恩病发病机制的深入研究，临床治疗方案也发生了新的转变，从传统的抗炎药物选择，逐步过度到使用免疫抑制剂和生物制剂等治疗。对克罗恩病的药物治疗决策原则上建立在疾病的进展程度(如活动期、缓解期;轻、中、重度)，病变累及范围、合并症(如瘘管、脓肿、肠管狭窄、梗阻、穿孔)，以及手术后药物预防复发等。目的主要是控制临床症状，诱导缓解，促使内镜下黏膜愈合，肠黏膜解剖组织学结构恢复和功能恢复，延缓手术治疗，避免肠道功能丧失、致残和失去工作能力的风险，长期坚持药物维持治疗，预防复发和致残出现。

一、活动期治疗

目前临床上对活动期克罗恩病治疗有上台阶和下台阶方案，其目的是快速诱导临床症状缓解。常规上台阶治疗优点在于价格低廉，而缺点是疗效差，诱发感染，疾病进展高风险，不降低手术干预，诱发淋巴瘤，以及生物治疗(如类克)延迟等。然而，在疾病早期采用下台阶治疗优点是高效，降低疾病相关并发症发生，提高黏膜愈合率，降低手术干预风险或避免肠道致残风险，住院时间缩短，而缺点是可能诱发感染和费用高。

1.氨基水杨酸(5-ASA)/柳氮磺吡啶(SASP)：5-ASA治疗活动性克罗恩病的效果仍有争议，有报道4g/d有降低活动性肠道炎症作用，但疗效仍不肯定。英国胃肠病学会建议其疗效是有限的，使用ASAP(4-6g/d)仅对轻度结肠病变的克罗恩病患者有一定效果，但欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织和美国胃肠病学院已不推荐使用。我们临床观察发现，5-ASA对部分活动性克罗恩病患者有效，仍需要随机对照试验研究。

2.抗生素：甲硝唑、环丙沙星或利福昔明对活动性克罗恩病病情缓解有效，尤其是克罗恩病继发有感染(如脓肿形成、瘘管内感染、贮袋炎)和肠内细菌过度生长，并能促使肛周瘘管闭合。但因长期使用引起胃肠道不适和其他副作用，许多患者不能长期坚持。

3.糖皮质激素：可迅速控制活动性克罗恩病病情缓解，普通糖皮质激素(如氢化考的松、强的松、甲强龙)比布地奈德更有效地诱导中-重度小肠型或结肠型克罗恩病症状缓解，但其相关副作用多(如感染、血脂增高、向心性肥胖、骨质疏松)。强的松一般采用开始剂量为40mg/d，连续2-3周，然后减量5mg/周，直至停用。若强的松无效或不应答，或治疗过程中复发，考虑升级治疗(包括免疫抑制剂、类克、外科手术)。

4.免疫抑制剂：对于活动性克罗恩病患者，若出现糖皮质激素依赖或者无效，则考虑使用环磷酰胺(MTX，15-25mg/wk，im)可有效控制活动期克罗恩病患者病情，并能预防缓解期复发。应注意消化道(恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、口角炎)，骨髓抑制、肝功能损伤、头疼、骨骼疼痛和肺炎等副作用，建议每4周复查血常规、肝功能。若出现白细胞降低，立即补充叶酸。MTX有致畸效应，怀孕期间忌用。硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基鸟嘌呤(6-MP)因起效慢，不推荐单独用于活动性克罗恩病患者诱导病情缓解，但常与糖皮质激素联合用于提高疗效。另外，有报道使用他克莫司对活动性克罗恩病有一定疗效，而环孢霉素对活动性克罗恩病患者均无效，不建议使用。

5.生物制剂：近年来临床上使用类克治疗可有效治疗活动性克罗恩病，诱导病情缓解，促使瘘管愈合。对于瘘管合并有脓肿形成，一定要在彻底引流(经MRI检查确诊，并与肛肠外科医生密切合作)，在有效抗生素使用下，可考虑使用类克治疗。目前大多学着认为在肠道出现不可逆转破坏前尽早采取有效干预，一般2年病史内使用类克治疗，收益最大，联合类克+AZA比单用效果更好。

总之，(1)对于早期活动性克罗恩病病变，若无肠损伤致残风险(<2年病史，无使用免疫抑制剂或类克治疗，无肠管狭窄、瘘管、脓肿，穿孔等肠道严重破坏)，可以使用糖皮质激素治疗，待症状缓解后使用免疫抑制剂维持治疗;或使用肌注MTX治疗;或者使用类克或联合AZA治疗。(2)对于早期活动性病变合并有肠损伤致残风险可能(<40岁、病变累及小肠和结肠范围广，肛周和/或直肠病变，肠道深溃疡，待手术切除，狭窄和/或穿孔可能)，直接选择类克联合AZA治疗，若治疗失败则选择手术治疗。(3)对于早期活动性病变，合并有严重高风险致残病变，如肠管狭窄、梗阻、穿孔、癌变、脓肿(大，有明显感染征象)、内科药物无效、瘘管长期不愈合(药物无效)、严重影响生活质量(营养差、免疫抑制、免疫抑制剂严重副作用)，建议手术治疗。

二、缓解期治疗

为了预防缓解期病情复发，生活上要戒烟，同时避免过多肉类高脂肪食物，提倡更多维生素和水果。

1.近年来大量临床观察发现5-ASA药物对缓解期维持疗效不肯定，不主张推荐使用。

2.抗生素(如甲硝唑)对缓解期患者病情有一定效果，但因长期使用出现胃肠道等副作用，影响长期使用。

3.糖皮质激素(包括布地奈德)亦因诱发多种副作用不推荐维持期治疗。

4.对于克罗恩病病情缓解后，大多学者提倡使用足量AZA或6-MP进行维持期治疗，注意定期检测骨髓造血功能、肝肾功能损伤，诱发淋巴瘤、以及诱发感染等并发症，一般可以持续3-5年。对于不耐受AZA和6-MP患者，建议使用MTX(15mg/wk，im)。类克对维持治疗亦显示有良好疗效，联合AZA或6-MP可提高临床疗效，并能维持瘘管闭合状态，预防瘘管复发。

三、术后复发的预防和治疗

1.克罗恩病术后复发是指手术切除病变肠管后，肠黏膜炎症再次发生。对于克罗恩病患者接受手术治疗后应采取预防复发和临床治疗两个部分，前者是指对术后采取一系列生活调理和必要的药物干预来预防肠黏膜炎症出现，目的是避免或延缓炎症复发;后者是指术后临床症状或内镜下黏膜炎症复发采取必要的药物治疗。

2.目前仍无标准化术后预防和临床治疗方案，生活上应立即戒烟。

3.对于首次手术治疗者，若仅为肠管病变、无吸烟的低危患者，术后无需要任何治疗，6-12月复查结肠镜，若未发现炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗。对于有吸烟史、合并肠穿孔、病变累及回肠和结肠、切除范围>10cm的高危患者，尽管5-ASA在循证医学上对预防复发的证据有争议，仍推荐使用5-ASA(2g/d)作预防性治疗，6-12月后复查结肠镜，若未见炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗;若发现肠黏膜炎症复发，则改为口服足量的AZA或6-MP长期维持治疗，每年结肠镜随访。

4.对于再次手术治疗患者，使用AZA或者6-MP治疗，6-12月复发结肠镜检查，若无复发，继续维持治疗，每年结肠镜随访;若内镜下复发，则采用类克治疗，若仍无效则建议手术治疗。临床研究发现激素、益生菌对术后复发的预防无效。尽管报道术后连续使用抗生素，如甲硝唑或奥硝唑，对预防术后复发有一定效果，但长期使用出现严重消化道等副作用，长期使用受限。

四、特殊情况下治疗

1.瘘管：临床观察发现类克对瘘管的闭合有较好的疗效，可以促使瘘管愈合，维持瘘管闭合状态，并能够预防瘘管复发。抗生素(如甲硝唑、环丙沙星)对改善瘘管引起的症状有帮助作用，尤其是肛周瘘管合并脓肿感染，但不能促使瘘管愈合。因长期使用抗生素会引起副作用，致使不能久用。另外，嘌呤类药物对瘘管愈合有一定的促进作用。有报道使用他克莫司对肛周瘘管愈合有效，但仍需进一步临床对照研究。若内科治疗效果无效，则需外科治疗。

2.肠外并发症：关节炎和骨结节痛可以使用对乙酰氨基酚、SASP、5-ASA、COX2抑制剂塞来昔布、糖皮质激素、MTX、NSAID、类克治疗。若出现骨质疏松，可以使用钙剂、VitD和糖皮质激素治疗。皮肤病变(如结节性红斑、坏疽性脓皮病等)可以使用糖皮质激素、AZA或他克莫司治疗，若无效可改用类克治疗。若出现上巩膜炎、结膜炎、虹膜炎、或葡萄膜炎，建议使用糖皮质激素治疗(局部或静脉)，可成功阻止失明和角膜穿孔，若无效改用类克治疗。熊去氧胆酸对合并的原发性硬化性胆管炎、胆囊炎有一定效果，可以改善肝功能损伤，降低结肠癌发生。

3.孕妇：在活动期病变时，孕妇服用药物对胎儿的生长发育有明显影响，提倡在克罗恩病病情缓解后怀孕。一般地，5-ASA对怀孕期间和哺乳期胎儿的生长是安全的，而SASP可引起新生儿溶血，以及叶酸吸收障碍，应慎用。甲硝唑和环丙沙星对胎儿发育影响不大，但四环素和磺胺类药物应禁用。糖皮质激素类药物对孕妇一般是安全的，但有小部分可通过胎盘进入胎儿体内或进入乳汁内，可能会影响胎儿发育免疫抑制剂(AZA、6-MP、CsA)可能会引起早产、先天性缺陷，应慎用。相反，MTX有致畸作用，应忌用。近期欧美临床观察发现怀孕期间使用类克治疗一般是安全的，致畸、死胎和早产发生率没有明显变化。